作者:江虎军 张凤珠 发表时间:2011-05-17 来源:医学科学部

乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤之一，而且发病率呈逐年上升趋势，严重威胁女性健康。多数乳腺癌是雌激素依赖的恶性肿瘤，因此内分泌治疗成为乳腺癌患者得以长期生存的重要手段之一。其中，他莫西芬（tamoxifen）是目前应用最广泛的乳腺癌内分泌治疗药物，其通过与体内雌激素竞争性结合雌激素受体而抑制肿瘤细胞的生长。但是，乳腺癌治疗中存在的耐药问题严重影响他莫西芬的临床疗效，是导致乳腺癌临床治疗失败的主要原因之一。因此阐明耐药机制已成为乳腺癌治疗的一个亟待解决的重要科学问题。国家自然科学基金委员会一直关注和支持有关乳腺癌的研究，并取得了一些成果。军事医学科学院张学敏研究员及其团队在国家自然科学基金重点项目和重大研究计划培育项目以及国家973项目等资助下与解放军总医院韦立新教授带领的课题组通力合作，针对乳腺癌耐药这一临床中的难题开展了联合攻关。他们充分利用我国丰富的临床病例资源，开展转化医学研究，从分子、细胞、动物整体、临床医学多个层次研究导致乳腺癌对内分泌治疗产生耐药的分子机制，阐释了相关的调控过程，发现了导致乳腺癌耐药的新标志物。上述发现为克服乳腺癌耐药提供了具有原创性的药物新靶点和治疗新思路。

此项研究的突破得益于前期研究的重要线索，他们发现一种新的蛋白质CUEDC2能特异性结合雌激素受体（ER），并导致ER的泛素化降解。在此基础上，他们通过对大样本的临床乳腺癌及其癌旁乳腺组织的免疫组化分析，发现CUEDC2在乳腺癌中异常高表达，并与ER表达水平呈现显著的负相关。更为重要的是，通过对这部分病人5-10年复发和生存随访数据的回顾性分析，他们发现CUEDC2的表达水平与乳腺癌患者的预后密切关系。CUEDC2高表达的乳腺癌病人对他莫西芬治疗耐药，而CUEDC2低表达的患者通过他莫西芬治疗能够长期生存，证明CUEDC2在乳腺癌细胞中过量表达导致了乳腺癌患者对内分泌治疗产生耐药。在获得这一重要发现之后，他们进一步在细胞和动物水平深入揭示了CUEDC2高表达通过促进ER降解导致耐药的分子机制，说明CUEDC2是一个新的导致乳腺癌他莫西芬耐药的重要分子。CUEDC2的耐药机制的阐明对乳腺癌患者内分泌治疗的敏感性预测、预后判断以及克服耐药，指导乳腺癌临床治疗具有重要意义。

此项成果于2011年5月15日以Article形式发表在国际著名学术期刊《Nature Medicine》（此刊为 Nature 期刊系列，影响因子为 27.136 ）。

http://www.nsfc.gov.cn/Portal0/InfoModule_375/32192.htm